Сопутствующие медицинские заболевания при расстройствах аутистического спектра

Вступление

Многие дети и взрослые с диагнозом Расстройство Аутистического Спектра (РАС) имеют сопутствующие проблемы со здоровьем. Недавние крупномасштабные исследования подтвердили, что некоторые медицинские синдромы значительно более распространены у людей с аутизмом по сравнению с нейротипичным населением. Детальная оценка, которая проводилась Центрами США по контролю и профилактике заболеваний, показала, что у детей с аутизмом гораздо более высокая предрасположенность, чем ожидалось, к таким изученным клиническим проблемам, как: экзема, аллергия, астма, ушные и респираторные инфекции, желудочно-кишечные проблемы, сильные головные боли, мигрени и судороги (Kohane соавт., 2012).

Дальнейшие подробные клинические исследования, проведенные в США, Европе и Азии, подтвердили, что клинические сопутствующие заболевания широко распространены у детей и подростков с диагнозом РАС. Аномальные клинические данные были схожи, и дополнительные исследования выявили высокую распространенность медицинских расстройств или проявлений, что дало понять - "соответствующее обширное медицинское обследование имеет важное значение во всех случаях" (Isaksen др., 2012;. Mazurek др., 2012;. Memari и др., 2012.; Kose и др.., 2013).

Смертность при аутизме значительно повышена, уровень смертности от трёх до десяти раз выше, чем в основной популяции (Bilder и др., 2012;.. Woolfenden и др., 2012). Эти смерти, как правило, результат сопутствующих заболеваний, таких как эпилепсия, желудочно-кишечные и респираторные заболевания (Shavelle соавт., 2001; Pickett и др., 2006; Gillberg и др., 2010; Bilder и др., 2012; Woolfenden и др., 2012).

"Лечение сопутствующих соматических заболеваний может существенно улучшить качество жизни как ребенка, так и его родителей. Перечень исследований, которые должны осуществляться, может варьироваться как для всего спектра аутистических расстройств, так и индивидуально".

Isaksen et al., 2012 ‘Children with autism spectrum disorders: The importance of medical investigations.’

"Сопутствующие заболевания должны ожидаться при расстройствах аутистического спектра, прямо или косвенно. Сопутствующие состояния могут быть патофизиологическими маркерами и требовать более вариативного подхода к лечению"

Isaksen et al 2012. ‘Children with autism spectrum disorders: The importance of medical investigations.’

Одно исследование показало, что смертность от желудочнокишечных и респираторных заболеваний была в 40,8 и в 24,5 раза выше соответственно в случае пациентов с умеренным и тяжелым аутизмом по сравнению с нейротипичными сверстниками (Shavelle и соавт., 2001). В другом исследовании, в котором наблюдали общее состояние здоровья взрослых людей с аутизмом, было обнаружено, что без своевременного вмешательства эти пациенты, вероятнее всего, были подвержены существенным рискам развития диабета, ишемической болезни сердца и онкологических заболеваний (Тайлер и др.., 2011). Взрослые с отклонениями в развитии также подвергаются гораздо большему риску развития остеопороза и показывают тяжелую степень костной деминерализации (Jaffe и др., 2001;. Jaffe и Timell, 2003).

Со временем отдельные сообщения и мнения о том, что представляет собой «аутистическое поведение», были приняты в качестве неофициальных критериев диагностики аутизма. Однако нет доказательств, подтверждающих связь поведения, такого, как битье головой, ночные пробуждения, агрессия и позерство с патофизиологией аутизма. На самом деле есть существенные доказательства обратного, как это отражено в опубликованном докладе от Американской Ассоциации Педиатрии (AAP), который гласит, что "лица, обеспечивающие сопровождение и уход, должны знать, что проблемное поведение у пациентов с РАС может быть главным или единственным симптомом соматических заболеваний, включая и некоторые желудочно-кишечные расстройства". (Buie и др.., 2010). Негативное поведение у людей с РАС часто имеет соматическое происхождение, идентифицируемое в ходе обследования, и поддается лечению или может быть управляемым посредством соответствующей медицинской помощи.

Американская Ассоциация Педиатров (ААР) в их широко распространенном издании Autism ALARM (2004) призывает врачей слушать родителей, потому что они "как правило, дают точную и качественную информацию". Однако, как и врачи, которые работают с коммуникативно-ограниченными пациентами РАС, родители или воспитатели могут столкнуться с коммуникативными барьерами своего аутичного ребенка. Кроме того, родители могут не знать о возможных последствиях симптоматики, особенно, если в какой-то момент их убедили, что поведение ребенка является "просто аутизмом".

Почти треть взрослых высокофункциональных аутистов сообщают, что не получают надлежащей медицинской помощи, связанной с их физическими проблемами со здоровьем (Nicolaidis соавт., 2012). Есть опасения, что некачественное медицинское обслуживание с большей вероятностью осуществляется для тех, кто еще сильнее пострадал от аутизма и не в состоянии общаться с врачами и лицами, осуществляющими уход. В ходе опроса, проведенного организацией Treating Autism, 81% родителей и опекунов детей с расстройствами аутистического спектра и 76% самих лиц с расстройствами аутистического спектра (всего N = 220), заявили, что их проблемы со здоровьем не были должным образом исследованы специалистами в области здравоохранения. В дополнение к этому, было выявлено 23,6% от общего количества опрошенных с диагнозом, отличным от аутизма, у которых проблемы со здоровьем, характеризующиеся ранее как аутизм, были сняты докторами. Для 70,9% из них приписывание сопутствующих медицинских проблем аутизму медицинскими работниками происходило более чем 4 раза (организация Treating Autism, 2009 год).

Нарушения коммуникации и социального взаимодействия, по определению, являются основными симптомами РАС и играют важную роль в проблемах, с которыми врачи сталкиваются в диагностике сопутствующих медицинских заболеваний. Другие симптомы и элементы поведения, часто проявляющиеся при аутизме, ошибочно считали проявлением аутизма как такового, в том числе: тревога, агрессия, чрезмерное возбуждение, раздражительность, импульсивность, недостаток внимания, нарушение сна, нанесение вреда самому себе, самостимуляции, нарушение координации, визуальная, тактильная и слуховая гиперчувствительность. Эти, так называемые элементы аутичного поведения, оказывают существенное негативное влияние не только на самого человека с аутизмом, но и на семью и общество в целом (Суходольский и др., 2008;. Cheely и др., 2012;. Geluk и др., 2011;. Quek и др.., 2012). Рассмотрев один из аспектов этого обширного списка, недавнее исследование показало более высокое, нежели ожидалось, распространение агрессивного поведения. Согласно информации, полученной от родителей, выяснено, что 68% детей с РАС демонстрируют агрессивное поведение по отношению к лицам, осуществляющим за ними уход, а 49% к лицам, не являющимся их опекунами (Kanne и Mazurek 2011 ).

"Повышенный риск смертности лиц с РАС в исследуемой популяции связан с наличием сопутствующих заболеваний и когнитивными нарушениями, а не с самим РАС, что предполагает важность скоординированной медицинской помощи для лиц из группы высокого риска с расстройствами аутистического спектра."

Bilder et al., 2012 ‘Excess Mortality and Causes of Death in Autism Spectrum Disorders’

"Признание того, что сопутствующие заболевания, такие как желудочнокишечные расстройства, нарушения сна и эпилепсия связаны с реальными проблемами, которые существенно влияют на детей с РАС, было крайне необходимо от специалистов в области здравоохранения."

Lajonchere др.. 2012 "Лидерство в сфере здравоохранения, научные исследования и повышение качественного контроля для детей и подростков с расстройствами аутистического спектра: в сетях Autism Treatment и аутизм Autism Intervention

Затраты как человеческих ресурсов (Hodgetts и др., 2013) так и денежных, (Knapp и др. 2009;.. Cidav и др. 2012; Барретт и др. 2012), отражаемые в этих статистических данных, неисчислимы, особенно если учитывать постоянно растущий уровень распространения аутизма (центры по контролю и профилактике заболеваний 2012; Zahorodny и др., 2012)

Многочисленные сообщения о серьезных симптомах, приписываемых без исследований, а иногда и без физического осмотра к аутистическому поведению, послужили толчком к созданию этого документа с целью представления соответствующей информации медицинским работникам, политикам и широкой общественности. Результаты современных исследований, в том числе позиция ведущих государственных и профессиональных организаций, дают надежду, что будет преодолен разрыв между знанием и практикой и, как следствие, снизится преждевременное приписывание физических симптомов "аутистическому поведению". Современные исследования, предоставленные ниже, предлагают поддержку органам здравоохранения и компаниям, осуществляющим уход за больными, в понимании возможных механизмов, симптоматики и последствий сопутствующих заболеваний при РАС, что, тем самым, позволит улучшить обслуживание пациентов и снижение долгосрочных затрат.

В этом документе также будет приведен список симптомов и проявлений поведения, которые указывают на проблемы с физическим здоровьем, но их часто приписывают «аутизму» и предлагают характерные для этого причины. Конкретные примеры выделят и подчеркнут некоторые проблемы, с которыми сталкиваются врачи при диагностике этой уникальной группы пациентов, и покажут возможные результаты успешной идентификации данных медицинских проблем.

Текущий уровень знаний

Текущие неврологические, иммунологические, метаболические, эндокринологические и эпидемиологические исследования находятся на новом крае парадигмы в нашем понимании РАС. Исследования, опубликованные в течение последних 12 месяцев, подтверждают многие сделанные ранее выводы о широком распространении биомедицинских нарушений при аутизме. Если ранее аутизм считался нарушением развития нервной системы и поведенческим расстройством, поэтому держался в границах психиатрии и неврологии, то в настоящее время все чаще аутизм признается как расстройство всего организма, имеющее в своей основе дефицит коммуникации, социального взаимодействия, ограниченное/стереотипное поведение и другие, часто наблюдаемые проявления поведений, которые ранее приписывались к РАС, но являются поверхностным проявлением системного и комплексного процесса заболевания.

Накопленные научные доказательства бросают вызов ранее распространенному убеждению, что аутизм является врожденным и неизменным состоянием. Теперь многочисленные исследования подтверждают, что значительный процент ранее типично развивающихся детей регрессируют в аутизм, а также, что некоторые дети демонстрируют снижение симптоматики или даже полностью избавляются от аутизма, либо же достигают «оптимального состояния» (Fein и др., 2013.) после интенсивного медицинского вмешательства (Barger и др., 2012;.. Ekinci и др., 2012; Eriksson и др., 2012;. Pellicano, 2012). Проведенные группой ученых во главе с Fein исследования оспаривают предположение, что РАС является статичным и пожизненным состоянием и дают серьезное "свидетельство того, что восстановление от аутизма действительно возможно и открывает возможность улучшения состояния пусть и без оптимальной нормализации." (Ozonoff, 2013).

В то время как дальнейшие исследования только на пути к выяснению точных причин, почему некоторые типично развивающиеся дети могут регрессировать в аутизм или почему некоторые выходят из аутизма после определенного вмешательства, уже в настоящее время хорошо известно, что конкретные медицинские проблемы связаны с тяжестью состояния и что успешное решение этих сопутствующих заболеваний часто приводит к значительному улучшению общего функционирования. "Несколько направлений исследований дают надежду на мысль, что биомедицинские методы лечения могут когда-нибудь улучшить прогноз для большого числа детей с диагнозом РАС." (Helt и соавт., 2008).

Биомедицинские нарушения, обнаруженные на сегодняшний день у людей с РАС, включают (но не ограничиваются этим): нейровоспаление и нарушение иммунной регуляции, аномальную кишечную флору, вегетативную дисфункцию, оксидативный стресс и митохондриальную дисфункцию - каждое из этих состояний может иметь патологические последствия и оказывать негативное влияние на поведение и неврологическое функционирование.

«Аллергические состояния легко поддаются лечению. Однако дети с РАС могут иметь недостаточный уровень диагностики и/или не долеченные аллергические и другие распространенные детские заболевания, в частности из-за ограниченных коммуникативных способностей. Практикующие врачи должны быть осведомлены о потенциальном воздействии аллергических заболеваний на поведенческие симптомы и когнитивную деятельность у детей с РАС».

"Jyonouchi 2010 "Расстройства аутистического спектра и аллергия: Наблюдение от детской аллергческой/иммунологической клиники"

Нейровоспаление и иммунная дисрегуляция при РАС

Существуют твердые доказательства, свидетельствующие об иммунной дисфункции у людей с аутизмом. Результаты многочисленных исследований указывают на ненормальную иммунную функцию, в том числе на постоянно протекающую нейровоспалительную реакцию. Несколько посмертных и прижизненных исследований обнаружили хронические воспалительные процессы в нескольких областях мозга. Также многочисленные исследования нашли корреляцию между уровнем иммунной дисфункции и тяжестью симптомов аутизма (Vargas и др., 2005;.. Chez и др., 2007; Li и др. др., 2009;. Morgan и др., 2010;.. Wei и др., 2011;. Young и др., 2011;. Suzuki и др., 2013). Эти наблюдения напоминают находки, характерные для других воспалительных и аутоиммунных заболеваний, в которых повышенный уровень цитокинов и аутоантител связан с патогенезом нейровоспаления, нейротоксичности и повреждения нейронов. Что в результате дает поведенческие и когнитивные нарушения, например, рассеянный склероз или ВИЧ-индуцированная неврологическая дисфункция.

Пример 1

Мунайр - 5-летний мальчик с регрессивным аутизмом. Он прогрессировал достаточно хорошо, пока у него не начало развиваться состояние, похожее на самовредительство. Часто Мунайр сильно бил себя по челюсти и всегда в направлении затылка. Это производило громкий глухой звук. В то же время у него появилась "любовь" к прыжкам с все большей и большей высоты. При медицинском осмотре у него был обнаружен двусторонний гнойный отит. Он также имел недостаток массы тела, несмотря на хороший аппетит. Назначенное лечение амоксициллином не принесло результатов. Другой антибиотик азитромицин значительно улучшил состояние, но прекращение приема привело к рецидиву симптоматики. Пятидневный курс азитромицина с последующим дозированием через день привело к устойчивому и существенному улучшению. Удары по челюсти и прыжки, по всей вероятности, были попыткой разблокировать уши. Пример

"Для пациентов с РАС подробный анамнез (в том числе личный анамнез аллергических реакций, анамнез питания и семейный анамнез) и физическое обследование должны выполняться очень внимательно, чтобы точно определить потенциальные сопутствующие аллергические заболевания."

Опубликованный отчет, Американская Академия педиатрии, Buie et al., 2010

Обнаруженные при аутизме результаты хронического воспаления и иммунной дисрегуляции во всей центральной нервной системе сопровождаются результатами в анализах сыворотки крови, которые указывают на широкую распространенность нарушений регуляции иммунных механизмов. Люди с аутизмом часто демонстрируют иммунные нарушения в виде изменения профиля цитокинов, аутоантител, изменения функции иммунных клеток и анормальную активацию тучных клеток (Molloy и др., 2006;. Enstrom и др., 2009;. Ashwood и др., 2011;. Naikи др., 2011;.. Suzuki и др., 2011;. Abdallah и др., 2012; Afaf El-Ansary и Al-Ayadhi, 2012;. Theoharides и др., 2012).

Если обращать внимание на иммунологические изменения, обнаруженные у людей с аутизмом, то зачастую можно существенно облегчить некоторые из основных симптомов расстройства и улучшить общее функционирование пациентов (Gupta и др., 1996;. Matarazzo, 2002; Boris и др., 2007;. Sharma и др., 2012).

Аллергические расстройства при РАС: влияние аллергии на поведение, когнитивную функцию и тревожность.

Пищевая и респираторная аллергия, в том числе явные атопические проявления и пищевая непереносимость распространены при аутизме (Kohane др., 2012;. Schieve и др., 2012). Кроме того, было установлено, что аллергические риниты приводят к увеличению симптомов аутизма более чем у половины обследованных детей (Boris и Goldblatt, 2004), а в то же время лечение аллергии часто приводит к улучшению таких поведенческих проявлений, как тревожность, гиперактивность и раздражительность, которые обычно связывают с "аутизмом как таковым" (Jyonouchi, 2010; Schieve др.,2012;.. Chen и др., 2013).

Ааллергические реакции были признаны причинами беспокойства и ухудшения настроения. Кроме того, аллергические реакции провоцируют сложности с фокусировкой, раздражительность, тики, дневную усталость и проблемы со сном, как у детей, так и у взрослых.

Дети с аллергией, испытывающие трудности в обучении, страдающие от гиперактивности, повышенной утомляемости, нарушения координации и раздражительности, получая лечение от аллергии, показали заметное улучшение способности к обучению, снижение гиперактивности, улучшение координации, а также способности проходить тесты на интеллект (Randolph, 1947; Millman и др., 1976; Price и др., 1990; Chen и др., 2012). Характерные симптомы аллергических заболеваний, включающие бронхиальную астму, аллергический ринит и атопический дерматит, могут вызывать трудности с засыпанием и частые ночные пробуждения в связи с затруднением дыхания, зудом и расчесыванием кожи. В результате такое нарушение сна ведет к невнимательности днем, раздражительности и гиперактивности (Dahl и др., 1995; Shyu и др., 2012). Аналогичным образом, в результате большого популяционного исследования недавно было обнаружено, что тревожность, аберрантное настроение и поведение значительно снижается у взрослых, получающих лечение от аллергии, по сравнению с теми, кто этого лечения не получал (Goodwin и др., 2012).

Согласно докладу «Нейроаллергия» от Комитета Американского Колледжа Аллергии:

“Синдром Аллергической раздражительности является емким, количественным способом охарактеризовать снижение способности к концентрации внимания, приступы раздражительности и истерики, которые иногда возникают как побочные эффекты аллергического ринита” (Klein и др., 1985).

Пример 2

Эдвард – 14-летний подросток с тяжелым регрессивным аутизмом в анамнезе. В его истории болезни изменение поведения началось с возраста 18 месяцев. Отмечено постепенное начало самоагрессии, ажитация, частые ночные пробуждения и, с недавних пор, агрессия по отношению к другим людям. Аппетит имел переменный характер, но чаще всего был сохранен. Стул на фоне длительных запоров был без изменений. После консультации педиатра пациент был направлен к детскому гастроэнтерологу, который, в свою очередь, направил мальчика к неврологу. Последний назначил ребенку препарат Карбамазепин для стабилизации настроения. На момент консультации ребенок испытывал сильное волнение, предпочтительно сидел, но также часто стоял, выпрямившись, и ходил. Он требовал постоянного круглосуточного присмотра, который осуществлял его отец. Во время консультации Эдвард дважды ударил отца. Он не владел речью. Дальнейшие исследования были невозможны. Ему пришлось снова обратиться к гастроэнтерологу в отделение общей хирургии, где в плановом порядке была проведена операция фундопликации желудка. Агрессивное поведение больше не повторялось. (Примечание переводчика: Фундопликация — операция на желудке и пищеводе. Она проводится для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ).

В настоящее время известно, что аллергические болезни, такие как атопический дерматит и аллергический ринит, характеризуются дисбалансом системы гипоталамус– гипофиз-надпочечники и симптатической цепи, что в свою очередь может влиять на поведение и когнитивную функцию.

Эти эффекты, скорее всего, опосредованы выбросом гистамина и адреналина, а также путем прямой активации гипоталамус-гипофиз-надпочечниковой системы провоспалительными молекулами, высвобождающимися из тучных клеток, которые давно вовлечены в стрессиндуцированные иммунные реакции (Scaccianoce и др., 2000; Kalogeromitros и др., 2007; Liezmann и др., 2011). Мастоцитоз или синдром активации тучных клеток представляет собой спектр редких заболеваний, характеризующихся увеличением числа активированных тучных клеток во многих органах. У детей, страдающих этим синдромом, аутизм выявляется в количествах, десятикратно превышающих количество этого расстройства среди остального населения (Angelidou и др., 2011). Выдвинуто предположение, что чрезмерная активация тучных клеток может являться центральным патогенетическим механизмом некоторых видов идиопатического аутизма. Это предположение в настоящее время исследуется учеными Университета Тафтс (Tufts University), а предварительные испытания средств, блокирующих тучные клетки, в лечении дают многообещающие результаты. (Theoharides и др., 2012; Theoharides и др., 2012). Учитывая высокую распространенность аллергических заболеваний и Ig E- независимых реакций гиперчувствительности, а также сверх-активацию тучных клеток среди людей, страдающих аутизмом и учитывая подтвержденную гипер-активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, вполне возможно, что многие аберрантные формы поведения, которые часто описывают как проявления аутизма, вызываются или усугубляются аллергическими реакциями и могут быть потенциально излечимы и предотвращены.

Медицинские работники должны знать, что когда ребенок или взрослый с аутизмом демонстрируют «аутичную раздражительность» или повышенную тревожность, неспособность заснуть или спать без пробуждений, неспособность сосредоточиться, гиперактивность, повышенную дневную утомляемость, должна быть учтена возможная аллергическая составляющая или гиперчувствительность (Jyonouchi, 2010; Goodwin и др., 2012; Theoharides и др., 2012).

Последние масштабные двойные слепые исследования подтвердили существование не обусловленной целиакией непереносимости пшеницы в качестве нового клинического вида. Пациенты, имеющие в анамнезе аллергические и атопические проявления, скорее всего, страдают от пищевой чувствительности, не обусловленной целиакией (Massari и др., 2011; Carroccio и др., 2012). Поскольку дети с аутизмом практически в два раза чаще, чем контрольная группа детей, страдают от атопии и аллергии, необходимо учитывать возможную чувствительность (непереносимость) к глютену у них, особенно если присутствуют симптомы раздраженного кишечника (Menchetti и др., 1995; Sandler и др., 2000; Schieve и др., 2012).

“Если желудочно-кишечное расстройство обнаружено и проведено его эффективное лечение, то это может существенно снизить уровень проблемного поведения. При болях и дискомфорте в животе, если они уже установлены, психотропные препараты, скорее всего, будут неэффективны и могут даже усугубить проблему, если имеют негативные побочные эффекты для желудочно-кишечного тракта”

Consensus Report, American Association of Pediatrics - Buie и др., 2010

В настоящее время Массачусетский Главный Госпиталь и Второй Университет Неаполя проводят совместные клинические испытания с прицелом на выявление клинических диагностических биомаркеров чувствительности (непереносимости) к глютену, которая не обусловлена целиакией. Следует отметить, что Carrocio и коллеги (2013) обнаружили, что основной гистологической картиной чувствительности к пшенице, не обусловленной целиакией, была инфильтрация эозинофилами слизистых оболочек.

Гистологические показатели в виде обильной инфильтрации эозинофилами слизистых были найдены у большого процента детей с аутизмом, также было установлено, что эти показатели значительно ниже у детей, находящихся на безглютеновой диете (Ashwood и др.,2003; Chen и др.,2010). Самый последний систематический обзор из Кохрановской библиотеки по безглютеновой и безказеиновой диетам для расстройств аутистического спектра, опубликованный в 2009 году, говорит о необходимости крупномасштабных, высококачественных рандомизированных контролируемых исследований. Однако из доказательной базы уже существующих исследований был сделан вывод, что «диета не может навредить и приносит пользу", а также был определен положительный эффект от этой диеты, связанный со снижением общих аутичных черт, социальной изоляции и улучшением способности к коммуникации и интеракции (Millward и др. ., 2008). В последнее время обзор литературы о преимуществах безглютеновой диеты при аутизме обнаружил, что "хотя это и не окончательное утверждение, но большинство опубликованных исследований показывают статистически значимые положительные изменения выявленных симптомов при соблюдении диеты (Whiteley et al., 2012).

Пример 3

Кристофер – 20-летний молодой человек с аутизмом со степенью тяжести от умеренной до тяжелой. Внезапно у него начались приступы самоагрессии и деструктивного поведения. За три года он перепробовал различные нейролептики, которые оказывали минимальный эффект. В течение трехлетнего периода у него прогрессировала грудная инфекция. При осмотре грудной клетки было сделано предположение об уплотнении в правой нижней части. КТ (компьютерная томография) грудной клетки подтвердила наличие уплотнения. Антибиотиками было достигнуто только частичное разрешение уплотнения. Бронхоскопия выявила 15-милиметровую веточку в центре этого уплотнения. Удаление, преднизолон и длительный курс азитромицина убрали уплотнение, а самоагрессия и деструктивное поведение также ушли. Кристофер не определял источник боли, и у него не было температуры.

Пример 4

Дэвид 34 – летний мужчина с аутизмом от легкой до средней степени тяжести. В его истории был двухмесячный период, когда он проявлял необъяснимые вспышки агрессии. Несмотря на достаточные коммуникативные навыки, он не могу объяснить причины этих вспышек гнева. Были проведены обычные исследования, в ходе которых обнаружена H.Pylori. После эррадикационной терапии и применения препаратов – ингибиторов протонной помпы в течение месяца эпизоды ярости и гнева полностью исчезли.

Аутоиммунность и РАС

Связь между аутизмом и аутоиммунными расстройствами набирает все большую силу во многих исследованиях, которые демонстрируют высокую частоту аутоиммунных состояний при аутизме и выявляют зависимость между титрами различных аутоантител из сыворотки крови и тяжестью симптомов аутизма. (Mostafa и Al-Ayadhi, 2011; Frye и др.,2012; Mostafa и Al-Ayadhi, 2012; Chen и др.,2013). Аутоантитела к рецепторам фолиевой кислоты, например, подозревают, могут играть патологическую роль в некоторых случаях идиопатического аутизма изза их негативного воздействия на метаболизм фолиевой кислоты в мозге, а также известного участия в других нейро-дегенеративных синдромах (Hyland и др.,2010; Ramaekers и др.,2012).

Семейный анамнез по аутоиммунным заболеваниям встречается значительно чаще у детей с аутизмом, чем в целом по популяции (Sweeten и др., 2003; McDougle и Carlezon, 2013). Сочетание этих результатов заставило многих исследователей и врачей предположить, что аутоиммунные механизмы могут быть причинным или способствующим фактором, по меньшей мере, у подмножества людей с аутизмом.

Иммунная система при РАС: трансляционные исследования и клинические данные

Симптомы и формы поведения связанные с аутизмом могут быть вызваны у потомства материнской реакцией на инфекции и материнскими иммунными медиаторами. Эти результаты были получены как в экспериментах на животных, так и из клинических анамнезов матерей. Эксперименты на животных показывают четкие связи между тревогой, ненормальным социальным поведением и уровнями провоспалительных цитокинов.

Коррекция иммунных нарушений при помощи иммуномодуляторов у пост-контактных подопытных животных привела к нормализации иммунной функции и, что более важно, к улучшению в когнитивной функции и полному, стабильному устранению аномального поведения, связанного с аутизмом (Kipnis и др., 2004; Hsiao и др., 2012).

“Для пациентов с РАС нужно собирать подробный анамнез (в том числе: личный анамнез аллергических заболеваний, пищевой анамнез, семейный анамнез) и проводить тщательное физическое обследование с целью выявить потенциальные сопутствующие аллергические заболевания”

Consensus Report, American Academy of Pediatrics, Buie et al., 2010

Известно, что активация иммунной системы приводит к функциональным изменениям в центральной и вегетативной нервной системе, что оказывает влияние на поведение. Длительное переферийное воспаление, даже с субклиническим течением, вызывает «болезни поведения» у животных, характеризующиеся уменьшением привязанности и социальной мотивации, повышением тревожности, избеганием новых ситуаций, повторяющимися действиями, снижением исследовательского интереса, самостоятельными ограничениями в питании и многими другими симптомами, которые мы видим при аутизме (Kohman и др.,2009; Johansson, 2012; Yee и Prendergast, 2011).

Кроме того, рассматривая пациентов, страдающих воспалительным или аутоиммунным заболеванием и получающих терапию цитокинами, становится ясно, что иммунная дисрегуляция может влиять на поведение, настроение, в целом на индивидуальность пациента и на его когнитивные функции. Обращение внимания на периферийные инфекции (например, в желудочнокишечном тракте, в пазухах), снижение аутоиммунных реакций или терапия препаратами, снижающими воспаление, часто приводит к нормализации симптомов и восстановлению функции мозга (Siegel and Zalcman, 2008; Myint и др., 2009).

Связь между иммунной дисфункцией и аутизмом можно рассмотреть далее на примере недавнего исследования, в котором проводился анализ множества генов, и была найдена связь между генами, которые отвечают за предрасположенность некоторых людей к аномальному иммунному ответу на инфекции и за риск развития аутизма (Saxena и др., 2012).

Пример 5

Макс – 13-летний подросток с высоко-функциональным аутизмом. В его анамнезе лабильное настроение в течение 2-3 лет, упрямство и некоторые умеренные когнитивные нарушения. Поведение и эти особенности начали влиять на его школьное положение. При осмотре обнаружены эритематозные миндалины с очень крупными ямками. Показатели крови: АСЛО (титр антистрептолизина) 800 (при норме ниже 200), небольшое увеличение тромбоцитов – 420 (при норме меньше 400) и незначительно повышенный СОЭ – 11 (при норме до 10). Такие результаты оставались долгое время, так как на антибиотики был лишь частичный ответ. Макс был переведен в ЛОРотделение и подвергся тонзилэктомии. В течение последующих двух недель его настроение улучшилось, он перестал упрямиться и его школьные оценки вернулись к нормальным.

Так же, как два отдельных исследования среди большой выборки новорожденных в Европе, которые нашли активную иммунную реакцию и провоспалительные биомаркеры у матерей и новорожденных, у которых в последствии развился аутизм (Abdallah и др., 2012; Brown и др., 2013).

В этом контексте следует отметить, что наиболее строгое и крупнейшее исследование аутизма на основе близнецового метода из популяционной выборки, проделанное на сегодняшний день, установило, что "предрасположенность к РАС имеет невысокую генетическую наследуемость и существенное влияние экзогенных факторов при разделении близнецов", и, "хотя генетические факторы также играют важную роль, но их роль существенно ниже, чем оценки предыдущих исследований близнецовым методом" (Hallmayer и др., 2011). Кроме того, три крупнейших полногеномных объединенных исследования, проведенные, в общей сложности, среди более чем 3000 человек, были не в состоянии обнаружить какуюлибо специфическую генетическую связь с любой последовательностью на протяжении этих исследований (Wang и др., 2009; Weiss и др., 2009; Pinto и др., 2010). Эти исследования выявили небольшое количество лиц с РАС с новыми генетическими изменениями, так называемыми Вариациями числа копий генов. Однако, Pinto и соавторы утверждают, что "относительный риск в популяции... оценивается в 3,3%". Это говорит, по сути, о том, что 96.7% случаев РАС не могут быть причислены к генетическим изменениям.

Аномальная кишечная флора и сопутствующие желудочно-кишечные заболевания при РАС

Желудочно-кишечные расстройства часто встречаются при аутизме и могут быть связаны с проблемами поведения, сенсорной гиперчувствительностью, нарушениями сна, тревожностью и раздражительностью (Heijtz и др., 2011; Mazurek и др., 2012; Schurman и др., 2012; Chandler и др., 2013). Результаты крупномасштабного популяционного исследования, проведенного Центрами США по контролю и профилактике заболеваний показали, что дети с аутизмом, в дополнение ко многим другим неудовлетворенным потребностям здоровья, проявляли в два раза чаще, чем дети с СДВГ, неспособность к обучению или другие задержки в развитии, имели частые поносы или колиты в течение последнего года. Эти кишечные симптомы проявлялись в семь раз чаще у детей с аутизмом, чем у нейротипичного населения (Schieve и др., 2012).

“Роль иммунных реакций в патогенезе желудочно-кишечных заболеваний у людей с РАС определенно требует дополнительных исследований.”

Consensus Report, American Academy of Pediatrics, Buie et al., 2010 показали,

За последние несколько лет наблюдается все более широкое признание наличия желудочно-кишечных сопутствующих заболеваний у людей с аутизмом. В их числе: повышенная проницаемость кишечника, диарея, запор, желудочно-кишечный рефлюкс, недостаточность пищеварительных ферментов, дисбактериоз (Horvath и др., 1999; Wasilewska и др., 2009; de Magistris и др., 2010; Kushak и др., 2011; Williams и др., 2011; Persico и Napolioni, 2012). Недавние исследования также подтвердили, что, в отличие от широко распространенного ранее убеждения, наличие желудочно-кишечной дисфункции у детей с аутизмом не связано с их пищевыми привычками и действием медикаментов. И описание родителей ребенка с любой желудочно-кишечной дисфункцией соотносится с дальнейшей клинической диагностикой этой дисфункции (Gorrindo и др., 2012).

Устойчивая корреляция желудочно-кишечных симптомов с тяжестью аутизма показывает, что дети, наиболее сильно пострадавшие от аутизма, вероятно, имеют серьезные желудочно-кишечные проблемы (Adams и др., 2011, Wang и др., 2011; Gorrindo и др., 2012). Американская академия педиатрии в своем документе дает рекомендацию, что медицинские работники должны быть осведомлены о поведенческих проявлениях желудочно-кишечных расстройств у пациентов с аутизмом, "т.к. они могут быть нетипичными и заметными только по изменению в поведении, таким образом, представляют собой серьезную проблему, как для родителей, так и для медицинских работников" (Furuta соавт., 2012). В этом документе определено, что у детей с РАС: 1. незначительные или атипичные симптомы могут указывать на наличие запора;

Пример 6

Стивен – 5 летний мальчик с выраженным регрессивным аутизмом. У него были нарушения сна, ограниченный рацион питания и гиперактивность. Он не мог выполнять инструкции. Ел только сухую, крахмалистую пищу. Родителям пришлось поместить телевизор в защитный чехол, так как Стивен постоянно хлопал по экрану. При осмотре были замечены увеличенные миндалины с выраженным покраснением, реактивные лимфатические узлы на передней поверхности шеи. Анализ крови показал незначительное увеличение воспалительных маркеров и повышение уровня эозинофилов. Было назначено длительное лечение ко-амоксиклавом, как при остром фарингите. В течение следующих трех недель ребенок значительно успокоился, казался счастливым и расширил свой рацион питания. Он начал выполнять одно– и дву- шаговые инструкции. Родители постарались убрать из спальни потенциальные аллергены, и ребенок стал спать всю ночь без пробуждений.

Пример 7

Джозеф – симпатичный 10-летний мальчик с регрессивным аутизмом. Он хорошо обучался с визуальной поддержкой, но его речь и способность слушать сильно отставали. В его анамнезе были длительные ушные инфекции, и дважды вставлялась тимпаностома. (Прим. Переводчика Тимпаностомия - это процедура, в ходе которой через отверстие в перепонке вводятся пластиковые или металлические трубки, обеспечивающие отток жидкости и выравнивание давления, - они действуют как временная евстахиева труба). Дальнейшие осмотры ЛОР-ом показали, что тимпаностомы, даже с титановым покрытием, не приживались. Он не отвечал на противоаллергическую терапию, терапию противогрибковыми препаратами и длительную терапию азитромицином. Поэтому был направлен к иммунологу, а впоследствии было выяснено, что ребенок имел дефицит маннозо-связывающего белка. Был достигнут значительный эффект на долгосрочной профилактической терапии антибиотиками.

2. скрининг, выявление и лечение путем целенаправленного устранения основных причин запора является целесообразным;

3. диагностико-терапевтическое вмешательство может быть обеспечено, если запор выявлен;

4. должно вестись внимательное наблюдение после любого терапевтического вмешательства с целью оценить эффективность и хорошую переносимость терапии.

У лиц с аутизмом проявления желудочно-кишечных проблем могут усилить или запустить, казалось бы, вообще не имеющее отношение к этому «аутичное» поведение. Такое как агрессия и самоагрессия, раздражительность, странные позы и движения (Buie и др., 2010). Вследствие того, что вегетативные расстройства являются характерными для аутизма, то защитные позы и реакции, которые обычно видно у нейротипичных детей с абдоминальными болями, могут быть слабо выражены у людей с аутизмом. Практикующие врачи должны иметь в виду, что смертность от заболеваний органов пищеварения при аутизме достаточно высока.

В другой работе Американская Академия Педиатрии подчеркивает необходимость соответствующих исследований: «Несмотря на масштабы этих проблем, желудочно-кишечные симптомы обычно не рассматриваются в оценке РАС. Вероятно, эта проблема отражает несколько факторов, включающих разнообразие желудочно-кишечных нарушений в публикуемых отчетах, противоречия относительно связи между желудочно-кишечными симптомами и предполагаемыми причинами аутизма, ограничение коммуникативных возможностей у пациентов с РАС. И отсутствие признания врачами, что некоторые поведенческие проявления у детей с РАС могут являться индикатором желудочно-кишечных проблем (например, боли, дискомфорт, тошнота). Будут ли желудочно-кишечные проблемы этой группы населения напрямую связаны с патофизиологией аутизма или будут являться строгим сопутствующим фактором для людей с РАС, еще предстоит определить. Но клиническая практика и научные исследования на сегодняшний день демонстрируют важную роль желудочно-кишечных синдромов при РАС и их влияние на детей, а также родителей» (Coury и др., 2012).

“Разработка эффективных методов лечения и улучшение ухода за людьми с РАС на протяжение всей их жизни является насущным приоритетом.”

James M. Perrin, MD, Harvard Medical School, President-elect of the American Academy of Pediatrics

Анализ бактериальной флоры у группы людей с аутизмом часто показывает наличие аномальных бактерий, которые отсутствуют у здоровых людей, а также миграцию бактериальных видов к тем частям кишечного тракта, где не место таким бактериям в здоровом организме (Finegold и др., 2002; Parracho и др., 2005; Ekiel и др., 2010; Finegold и др., 2010; Williams и др., 2012).

Метаболические биохимические изменения в моче у людей с аутизмом также подтверждают наличие аномальной микрофлоры кишечника, которая выявляется в анализах кала и в образцах тканей подвздошной кишки (Yap и др., 2010; Ming и др., 2012). У пациентов с аутизмом наблюдается эндотоксемия и, как выявлено, уровень бактериальной токсемии у таких людей коррелирует с тяжестью симптомов аутизма (Emanuele и др., 2010).

Пример 7

.

Люк – 5-летний мальчик с регрессивным аутизмом. Благодаря интенсивному вмешательству он достиг значительного прогресса, но заметное беспокойство в социальных ситуациях все так же оставалось. Его родители жаловались, что Люка охватывает неконтролируемый страх, когда он просто проходит около оживленной игровой детской площадки. Родители обратились за медицинской консультацией, взяв сына с собой ранним утром. При осмотре был выявлен пульс 100 ударов в минуту, учащающийся при дальнейшем расспросе ребенка. Был назначен пропранолол в дозе 20 мг утром и 10 мг во второй половине дня (примечание переводчика: пропанолол – неселективнй бета-адреноблокатор, применяемый, в том числе, для лечения тахикардии). После начала лечения последовало немедленное снижение социальной тревожности. В течение следующей недели Люк спокойно играл на оживленной детской площадке по 30 минут. С тех пор Люк сделал много успехов в своем развитии.

Считается, что это результат как повышенного содержания патогенных бактерий в кишечнике, так и повышенной кишечной проницаемости, наблюдаемой при аутизме. Проводилось небольшое исследование, в котором использовался орально ванкомицин, и после проведения курса лечения этим антибиотиком было отмечено снижение аутистического поведения (Sandler и др., 2000).

Как уже говорилось в предыдущем разделе, боль и тошнота оказывают заметное влияние на настроение, когнитивные функции и поведение, включая социальную заинтересованность и коммуникацию. Равным образом, хроническое воспаление и инфекции желудочно-кишечного тракта путем выброса в кровоток провоспалительных цитокинов оказывают прямое влияние на поведение, включая беспокойство, влияние на мотивацию и социализацию, неприязнь новых ситуаций, соблюдение рутинных и повторяющихся действий (прим. ритуалов). Сами патогены или же иммунные медиаторы взаимодействуют с периферическими нервными окончаниями в желудочно-кишечной или вегетативной нервной системе и тем самым оказывают влияние на функции мозга (Sharkey and Kroese, 2000; Goehler и др., 2005; Goehler and Gaykema, 2009). В моделировании аутизма на животных нужно было животных подвергнуть воздействию бактериальных токсинов в раннем возрасте, чтобы у них развились аутичные черты (MacFabe и др., 2011; Willette и др., 2011; Baharnoori и др., 2012; El-Ansary и др., 2012). Субклинические желудочно-кишечные инфекции, такие как «Синдром избыточного бактериального роста в тонком кишечнике» вызывают беспокойство и аномальное поведение у взрослых, ранее здоровых животных (Lyte и др., 1998; Lyte и др., 2006).

Оксидативный стресс, приобритенные митохондриальные дисфункции и метаболические нарушения при РАС

Находят все больше доказательств, что митохондриальная дисфункция, нарушения в метаболизме серосодержащих аминокислот и высокий уровень оксидативного стресса являются общими для людей с аутизмом (Chauhan и др., 2012; Ghanizadeh и др., 2012; Rose и др., 2011; Rose и др., 2012).

“Увековечивание мифа о том, что аутизм - это прежде всего генетическое заболевание, оказывает медвежью услугу тем, кто может получить пользу от лечения и отвлекает внимание от негенетических причин заболевания"

Prof Richard Deth, Northeastern University, Boston

Активные формы кислорода оказывают разрушительное воздействие на органы и клетки, повышенный окислительный стресс участвует в аутоиммунных, воспалительных, сердечнососудистых и нейродегенеративных заболеваниях, а также в развитии рака.

Значительный процент пациентов, страдающих аутизмом, демонстрируют маркеры аномального митохондриального энергетического метаболизма, такие, как повышенные уровни лактата, пирувата и аланина в крови, моче и спинномозговой жидкости, а также дефицит карнитина в сыворотке крови (Filipek и др., 2004; Oliveira и др., 2005; Frye и др., 2013). В большинстве случаев, этот анормальный энергетический обмен не связан с определенной врожденной митохондриальной болезнью или другим первичным нарушением обмена веществ. Поэтому выдвинуто предположение, что при аутизме нарушение митохондриальных функций является следствием иммунной дисфункции (Palmieri и Persico, 2010; Rossignol и Frye, 2011). Недостаточная выработка энергии митохондриями может привести к окислительному стрессу в клетках и хроническому воспалению при аутизме.

Повышение уровня антиоксидантов и/или их метаболических предшественников и поддержка митохондриальной функции были предложены в качестве средства лечения.

Пример 9

Салли – 11-летняя девочка с поздним регрессивным аутизмом. На момент обращения у нее 6 месяцев длился период усиления самоагрессии, битья головой, навязчивые идеи и эпизодическая агрессия по отношению к другим. До этого Салли была спокойна и имела лишь небольшие эпизоды обсессивного поведения. При осмотре Салли часто мотала головой, и ей не нравился яркий свет. Когда ее спросили, где болит, Салли указала на верхнюю часть головы. Кроме легкой болезненности в правой подвздошной впадине больше было ничего не найти. Показатели крови: АСЛ (титр антистрептолизиновых антител) 800 (норма менее 200), СОЭ 12 и тромбоциты 350 Значительно повышен ревматоидный фактор - 104 при норме менее 14. Была начата терапия коамоксиклавом и преднизолоном под контролем детского невролога и ревматолога. В течение трех дней симптоматика значительно сократилась. Агрессия и самоагрессия прекратилась и Салли вернулась к своему спокойному состоянию. Значительно улучшилась речь и Салли смогла рассказать о болях в суставах.

N-ацетил-l-цистеин, митохондриальные агенты, такие как карнитин и метаболические предшественники, такие как метилкобаламин и фолиниевая кислота (примечание: активная форма фолиевой кислоты) показали обнадеживающие результаты при аутизме (Chez и др., 2002; James и др., 2009; Rossignol и Frye, 2011; Ghanizadeh и др., 2012; Hardan и др., 2012).

Дисфункция вегетативной нервной системы (вегетативная дистония) при РАС

В последние годы все большее число ученых и клиницистов сосредотачивают свое внимание на аномалиях вегетативной нервной системы (ВНС) в популяции людей с РАС.

Повышенная симпатическая и пониженная парасимпатическая активность часто отмечается у детей и взрослых с аутизмом, так или иначе, они имеют более очевидные внешние симптомы и признаки вегетативных нарушений (Toichi и Kamio, 2003; Ming и др., 2005; Fan и др., 2009; Patriquin и др., 2011; Cheshire, 2012; Daluwatte и др., 2012).

“Ввиду чрезвычайной неоднородности РАС и других нарушений развития нервной системы, эффективность лечения пациентов с РАС выиграет от персонализации медицинского подхода, учитывающего индивидуальные различия этиологических и фенотипических характеристик.”

Lajonchere et al. 2012 ‘Leadership in Health Care, Research, and Quality Improvement for Children and Adolescents With Autism Spectrum Disorders: Autism Treatment Network and Autism Intervention Research Network on Physical Health’

Было высказано предположение, что манипулирование вегетативными функциями может использоваться для лечения агрессии, тревожности и раздражительности, а также основных симптомов аутизма и для восстановления когнитивных функций (Ratey и др., 1987; Narayanan и др., 2010; Beversdorf и др., 2011; Bodner и др., 2012). После того, как крайне перспективные пилотные испытания на взрослых с аутизмом продемонстрировали, что адренергический антагонист пропранолол улучшает основные черты аутистического расстройства, такие как нарушенное социальное взаимодействие и коммуникация, в настоящее время проводятся рандомизированные контролируемые исследования центром Томпсона по Аутизму и Нейрологическим Нарушениям Университета Миссури.

Эпилепсия при РАС

Распространенность эпилепсии значительно выше у людей с расстройствами аутистического спектра, чем у нейротипичного населения. Эпилепсия является фактором риска повышенной смертности, что делает выявление и лечение данного соматического заболевания крайне важным (Hughes и Melyn, 2005; Mouridsen и др., 2011). Это особенно актуально в контексте того, что субклиническая эпилептиформная активность была обнаружена у большинства людей с аутизмом, даже не смотря на том, что у них не было клинической картины приступов. Когда у пациента с РАС есть эпилептиформная активность, терапевтические стратегии, такие, как назначение противоэпилептических препаратов, стероидов и нейрохирургические операции могут привести к значительному улучшению речевых навыков и аутистического поведения, в дополнение к тому, что снижается сама судорожная активность (Lewine и др., 1999; García-Peñas, 2005; Muñoz-Yunta и др., 2008).

«Учитывая частоту эпилептических расстройств в этой группе населения, должен сохраняться высокий уровень клинической готовности при наличии неявных симптомов судорог» (Kagan-Kushnir и др., 2005).

Пример 10

Джамиль – 5-летний мальчик. Он развивался нормально, пока в возрасте 15 месяцев не перенес непрерывную лихорадку в течение 3-х недель. С этого момента его коммуникация, социализация и поведение начали изменяться, он потерял все речевые навыки и глазной контакт, появились выраженные нарушения сна и ограничение рациона питания. На ранней стадии присутствовали желудочно-кишечные симптомы, включая вздутие живота, чередование запоров и поносов с неприятным запахом. Появилась повышенная склонность к ушным инфекциям, возник хронический дерматит, потрескавшиеся губы, аллергические темные круги под глазами, и он ударялся головой каждые 2 часа. При осмотре Джамиль имел недостаточный вес, отказывался от сотрудничества и выглядел несчастным. Диагноз аутизм Джамилю поставили в 2 года и 7 месяцев. Был проведен ряд лабораторных исследований и выявлены некоторые проблемы: повышен уровень IgE и эозинофилов (пищевая и ингаляционная аллергия), снижен уровень клеток Т-киллеров, значительно повышен титры АСЛ (антистрептолизинов), дефицит железа, вит Д, Омега-3 кислот, а также повышен уровень пропионовой кислоты, гиппуровой кислоты и 4-гидроксифенилацетата. Успешное лечение состояло из введения диеты, улучшение гигиены окружающей среды, восполнение дефицитов и применения комбинированных противомикробных препаратов для снижения чрезмерного роста бактерий в кишечнике. Прошло около трех месяцев, нормализовался сон, уменьшились вокализации, улучшились зрительный контакт и понимание речи. Прекратилось битье головой. Состояние кишечника улучшилось.

Подход к сопутствующим заболеваниям у пациентов с РАС: медицинское рассмотрение

До недавнего времени в науке был достигнут консенсус, что аутизм прогрессирует до определенного уровня независимо от медицинского вмешательства. Консультирование пациентов, их опекунов и просто широкой аудитории строилось на этом консенсусе. Теперь ситуация по ранее достигнутому консенсусу изменилась и об этом нужно также информировать.

Пока нет точных ответов о патогенезе аутизма, терапевты должны лечить как можно лучше все заболевания, которые может иметь пациент, будь то сопутствующие патологии либо основные заболевания. Важность и значение такого лечения были подчеркнуты последними авторитетными исследованиями.

Лечение сопутствующих заболеваний у пациентов с аутизмом связано с множеством проблем. Боли, отдающиеся в другие места, ноющие боли или легкая болезненность, изначальный уровень ажитации, отсутствие внятного анамнеза и другие факторы могут усложнять оценку. По всей вероятности, такие проблемы приводят к существенным дыхательным, желудочно-кишечным и неврологическим заболеваниям и смертям, о которых постоянно сообщается.

Приведенная ниже таблица – это попытка улучшить выявление тех общих проблем, с которыми сталкиваются аутичные пациенты, имеющие сопутствующие проблемы со здоровьем. Эти рекомендации могут показаться отчасти очевидными заключениями, когда имеем дело с коммуникативно-ограниченными пациентами любого возраста, однако, учащающиеся сообщения о преждевременном приписывании проблем физического здоровья к фенотипу аутизма и исходящим из него последствиям, логично побуждают выделить следующие:

1. Поведение, котороеуказывает на скрытыесопутствующие заболевания,включает:

• Внезапное изменение в поведении
• Потеря ранее приобретенных
• навыков
• Раздражительность и плохое
• настроение
• Истерики и поведение
• сопротивления
• Частые ночные пробуждения или
• нарушения сна вообще
• Изменения аппетита и
• диетические пристрастия
• Повышенная тревожность и/или
• поведение избегания
• Раскачивание или другие новые
• повторяющиеся движения
• Сенсорная гиперчувствительность:
• гиперакузия, тактильная защита,
• гиперчувствительность к свету
• Закрытие ушей руками
• Скрежетание зубами
• Вычурность позы или поиск
• давления на определенную область
• Изменение поведения перед
• испражнением
• Агрессия, внезапно начавшееся,
• либо усилившееся агрессивное
• поведение
• Самоагрессия: кусание,
• щипки/шлепки по лицу, удары
• головой, необъяснимое увеличение
• самоагрессии.
• Хождение на цыпочках
• Постоянное поведение жевания или
• глотания («жвачное» поведение)
• Гримасничание, морщение лица,
• тики
• Частая прочистка горла, частое
• глотание
• Негигиеничное поведение: жевание
• одежды
• Поведение нажимания: например,
• нажатие пальцем на горло
• Беспричинные рыдания
• Вокальные выражения стенаний,
• стоны, вздохи, нытье
• Ажитация: ходьба, прыжки вверхвниз
• Моргание, внезапные вскрики,
• вращение глазами, застывший
• взгляд

2 Боль может быть острой или хронической, неизменной или прогрессирующей

3 Основные источники боли идискомфорта:

• Головная боль
• Боль в ушах
• Зубная боль
• Ангина
• Рефлюкс
• Эзофагит
• Гастрит
• Колит
• Размягченный стул или запор
• Синдром избыточного
• бактериального роста в тонком
• кишечнике
• Травмы или болезни опорнодвигательного
• аппарата
• Эпилепсия (в том числе и
• субклинические кризы)
• Аллергия

Заключение

Медицинские сопутствующие заболевания гораздо более распространены и трудно диагностируемы у пациентов с аутизмом, чем в целом по популяции. Неспособность идентифицировать такие сопутствующие заболевания связана отчасти с недостаточной коммуникацией пациентов и неоднозначностью симптоматики. Также широкое распространение недостаточной диагностики является результатом убеждений, что аномальные формы поведения и симптомы являются «лишь частью аутизма». В результате эти патологии часто остаются без должного лечения.

Все рассмотренные медицинские сопутствующие заболевания и следующие из них патологические процессы могут негативно влиять на поведение, социализацию, коммуникацию, когнитивные функции и сенсорную обработку сигналов у людей с аутизмом. Кроме того, становится все более очевидным, что медицинские аномалии, лежащие в основе аутизма не временные, а, как правило, хронические. И во многих случаях, если их не обнаруживать и не лечить, прогрессируют. Точная диагностика и лечение часто приводят к повышению уровня функционирования и снижению тяжести симптомов. Признание того, что проблема поведения может указывать на основное заболевание, будет способствовать диагностике и лечению и, в конечном итоге, улучшит качество жизни для многих людей с аутизмом. Кроме того, правильное выявление и устранение медицинских сопутствующих заболеваний при аутизме поможет уменьшить огромное эмоциональное, физическое и финансовое бремя семьи и лиц, осуществляющих уход за пациентом, и финансово-ответственного общества в целом.

Дети и взрослые с аутизмом имеют повышенную потребность в педиатрических и/или специализированных медицинских услугах, как для своих основных функциональных дефицитов, так и для сопутствующих медицинских проблем. Соответствующее и индивидуализированное медицинское обследование должно проводиться во всех случаях, в том числе и при клинической диспансеризации.

Пример 11

Марьям – 4-хлетняя девочка с регрессивным аутизмом. Проблемы проявлялись в виде частых ночных пробуждений, эпизодических периодов уныния и демонстративного поведения во время прямых расспросов. Стул зловонный, с переменной консистенцией и иногда вызывал дискомфорт. Развиваясь, Марьям освоила несколько слов и демонстрировала постепенный прогресс. Мама чувствовала, что медленный темп прогресса обусловлен наличием какого-то вида боли и недосыпанием. При осмотре она выглядела чувствующей себя некомфортно. Она была бледна, кожа сухая. У нее была выявлена болезненность в правой подвздошной впадине. Результаты анализа крови: СОЭ 45 и железодефицитная анемия. Она была направлена к гастроэнтерологу, который назначил диету без глютена, казеина и сои. Симптомы значительно улучшились. Она стала спать всю ночь, наладилась перистальтика кишечника и она стала выглядеть живее. Речь и общее развитие улучшилось. СОЭ снизилось до 25 через 2 месяца, до 19 после 4-х месяцев и после года опустилось до 9.

Пример 12

Иван – 5-ти летний мальчик с регрессивным аутизмом. Изначально он развивался нормально, как и все младенцы, в том числе, осваивал речь сразу на двух языках (билингвал). Необычное поведение началось с возраста 18-ти месяцев, такое как хождение на цыпочках, взмахи руками, моторные стереотипии. Ранее приобретенные речевые навыки забылись. Диагноз «аутизм» был поставлен в год и 9 месяцев. В возрасте около 24 месяцев Ивана стали беспокоить желудочно-кишечные проблемы. Стул стал мягким, зловонным и изменил цвет на светлый. Так же Иван страдал от рецидивирующей Герпесной инфекции на руках, в результате которой оставались стойкие шрамы. Недавно у Ивана резко появилась раздражительность, гиперактивность, нарушился сон, и возникло периодическое недержание мочи. Было отмечено обсессивное поведение. Его заметил консультант-ревматолог и взял кровь на анализ, реакции на АСЛ (антистрептолизин) и анти-Днк-азу Б были положительными. Ребенку был назначен ко-амоксиклав должным образом и его новые симптомы быстро ушли. Речь Ивана улучшилась, улучшились и социальные навыки. В настоящее время он находится на учете у ревматолога по ПАНДАС и, как сообщается, у него все хорошо.

Ссылки и источники

Abdallah, M., Mortensen, E., Greaves-Lord, K., et al. (2012) Neonatal levels of neurotrophic factors and risk of autism spectrum disorders. Acta Psychiatrica Scandinavica, 252: (1-2): 75-82. Adams, J.B., Johansen, L.J., Powell, L.D., et al. (2011) Gastrointestinal flora and gastrointestinal status in children with autism--comparisons to typical children and correlation with autism severity. BMC gastroenterology, 11: (1): 22. Angelidou, A., Alysandratos, K.-D., Asadi, S., et al. (2011) Brief Report:“Allergic Symptoms” in Children with Autism Spectrum Disorders. More than Meets the Eye? Journal of Autism and Developmental Disorders, 41: (11): 1579-1585. Ashwood, P., Anthony, A., Pellicer, A.A., et al. (2003) Intestinal lymphocyte populations in children with regressive autism: evidence for extensive mucosal immunopathology. J.Clin.Immunol., 23: (6): 504-517. Ashwood, P., Krakowiak, P., Hertz-Picciotto, I., et al. (2011a) Elevated plasma cytokines in autism spectrum disorders provide evidence of immune dysfunction and are associated with impaired behavioral outcome. Brain, behavior, and immunity, 25: (1): 40-45. Ashwood, P., Krakowiak, P., Hertz-Picciotto, I., et al. (2011b) Altered T cell responses in children with autism. Brain, behavior, and immunity, 25: (5): 840-849. Baharnoori, M., Bhardwaj, S.K. and Srivastava, L.K. (2012) Neonatal behavioral changes in rats with gestational exposure to lipopolysaccharide: a prenatal infection model for developmental neuropsychiatric disorders. Schizophrenia bulletin, 38: (3): 444-456. Barger, B.D., Campbell, J.M. and McDonough, J.D. (2012) Prevalence and Onset of Regression within Autism Spectrum Disorders: A Meta-analytic Review. Journal of Autism and Developmental Disorders, 1-12. Barrett B., Byford S., Sharac J. et al. (2012) Service and wider societal costs of very young children with autism in the UK. J Autism Dev Disord. May;42(5):797804. Beversdorf, D.Q., Saklayen, S., Higgins, K.F., et al. (2011) Effect of Propranolol on Word Fluency in Autism. Cognitive and Behavioral Neurology, 24: (1): 11. Bilder, D., Botts, E.L., Smith, K.R., et al. (2012) Excess Mortality and Causes of Death in Autism Spectrum Disorders: A Follow up of the 1980s Utah/UCLA Autism Epidemiologic Study. Journal of Autism and Developmental Disorders, Sep 25: 1-9. Bodner, K.E., Beversdorf, D.Q., Saklayen, S.S., et al. (2012) Noradrenergic moderation of working memory impairments in adults with autism spectrum disorder. Journal of the International Neuropsychological Society, 18: (3): 556. Boris, M. and Goldblatt, A. (2004) Pollen exposure as a cause for the deterioration of neurobehavioral function in children with autism and attention deficit hyperactive disorder: nasal pollen challenge. Journal of Nutritional and Environmental Medicine, 14: (1): 47-54. Boris, M., Kaiser, C.C., Goldblatt, A., et al. (2007) Effect of pioglitazone treatment on behavioral symptoms in autistic children. J Neuroinflammation, 4: (3). Brown, A., Sourander, A., Hinkka-Yli-Salomäki, S., et al. (2013) Elevated maternal C-reactive protein and autism in a national birth cohort. Molecular Psychiatry. 2013 Jan 22. doi: 10.1038/mp.2012.197. [Epub ahead of print]. Buie, T., Campbell, D.B., Fuchs, G.J., et al. (2010a) Evaluation, diagnosis, and treatment of gastrointestinal disorders in individuals with ASDs: a consensus report. Pediatrics, 125: (Supplement 1): S1-S18. Buie, T., Fuchs, G.J., III, Furuta, G.T., et al. (2010b) Recommendations for evaluation and treatment of common gastrointestinal problems in children with ASDs. Pediatrics, 125 Suppl 1: S19-S29. Carroccio, A., Mansueto, P., Iacono, G., et al. (2012) Non-Celiac Wheat Sensitivity Diagnosed by Double-Blind Placebo-Controlled Challenge: Exploring a New Clinical Entity. The American Journal of Gastroenterology, 107(12):1898-906 Centers for Disease Control and Prevention CDC (2012) Prevalence of autism spectrum disorders--Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network. . MMWR Surveill Summ, 61: (3): 1-19. Chandler, S., Carcani-Rathwell, I., Charman, T., et al. (2013) Parent-Reported Gastro-intestinal Symptoms in Children with Autism Spectrum Disorders. Journal of Autism and Developmental Disorders, 2013 Feb 1. [Epub ahead of print]. Chauhan, A., Audhya, T. and Chauhan, V. (2012) Brain region-specific glutathione redox imbalance in autism. Neurochemical research, 1-9. Cheely, C.A., Carpenter, L.A., Letourneau, E.J., et al. (2012) The Prevalence of Youth with Autism Spectrum Disorders in the Criminal Justice System. Journal of Autism and Developmental Disorders, 1-7. Chen, B., Girgis, S. and El-Matary, W. (2010) Childhood autism and eosinophilic colitis. Digestion, 81: (2): 127-129. Chen, M.-H., Su, T.-P., Chen, Y.-S., et al. (2013) Comorbidity of allergic and autoimmune diseases in patients with autism spectrum disorder: A nationwide population-based study. Research in Autism Spectrum Disorders, 7: (2): 205-212. Chen, M.H., Su, T.P., Chen, Y.S., et al. (2012) Attention deficit hyperactivity disorder, tic disorder, and allergy: Is there a link? A nationwide population study. Journal of Child Psychology and Psychiatry,2012 Nov 12. doi: 10.1111/jcpp.12018. [Epub ahead of print]. Cheshire, W.P. (2012) Highlights in clinical autonomic neuroscience: New insights into autonomic dysfunction in autism. Autonomic Neuroscience, 171(1-2):4-7. Chez, M.G., Buchanan, C.P., Aimonovitch, M.C., et al. (2002) Double-blind, placebo-controlled study of L-carnosine supplementation in children with autistic spectrum disorders. Journal of child neurology, 17: (11): 833-837. Chez, M.G., Dowling, T., Patel, P.B., et al. (2007) Elevation of tumor necrosis factor-alpha in cerebrospinal fluid of autistic children. Pediatric neurology, 36: (6): 361-365. Cidav Z, Marcus SC, Mandell DS. (2012) Implications of childhood autism for parental employment and earnings. Pediatrics. Apr;129(4):617-23. Coury, D.L., Ashwood, P., Fasano, A., et al. (2012) Gastrointestinal conditions in children with autism spectrum disorder: developing a research agenda. Pediatrics, 130: (Supplement 2): S160-S168. Dahl, R.E., Bernhisel-Broadbent, J., Scanlon-Holdford, S., et al. (1995) Sleep disturbances in children with atopic dermatitis. Archives of pediatrics & adolescent medicine, 149: (8): 856. Daluwatte, C., Miles, J., Christ, S., et al. (2012) Atypical Pupillary Light Reflex and Heart Rate Variability in Children with Autism Spectrum Disorder. Journal of Autism and Developmental Disorders, 2012 Dec 18. [Epub ahead of print]. de Magistris, L., Familiari, V., Pascotto, A., et al. (2010) Alterations of the intestinal barrier in patients with autism spectrum disorders and in their firstdegree relatives. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition, 51: (4): 418. Ekiel, A., Aptekorz, M., Kazek, B., et al. (2010) Intestinal microflora of autistic children]. Medycyna doobiologia, 62: (3): 237. Ekinci, O., Arman, A.R., Melek, I., et al. (2012) The phenomenology of autistic regression: subtypes and associated factors. European child & adolescent psychiatry, 1-7. El-Ansary, A. and Al-Ayadhi, L. (2012) Neuroinflammation in autism spectrum disorders. Journal of Neuroinflammation, 9: (1): 265. El-Ansary, A.K., Bacha, A.B. and Kotb, M. (2012) Etiology of autistic features: the persisting neurotoxic effects of propionic acid. Journal of Neuroinflammation, 9: (1): 74.

Emanuele, E., Orsi, P., Boso, M., et al. (2010) Low-grade endotoxemia in patients with severe autism. Neuroscience letters, 471: (3): 162-165. Enstrom, A., Krakowiak, P., Onore, C., et al. (2009) Increased IgG4 levels in children with autism disorder. Brain, behavior, and immunity, 23: (3): 389-395. Eriksson, M.A., Westerlund, J., Hedvall, Å., et al. (2012) Medical conditions affect the outcome of early intervention in preschool children with autism spectrum disorders. European child & adolescent psychiatry, 1-11. Fan, X., Miles, J.H., Takahashi, N., et al. (2009) Abnormal transient pupillary light reflex in individuals with autism spectrum disorders. Journal of Autism and Developmental Disorders, 39: (11): 1499-1508. Fein, D., Barton, M., Eigsti, I.M., et al. (2013) Optimal outcome in individuals with a history of autism. Journal of Child Psychology and Psychiatry, 54: (2): 195-205. Filipek, P.A., Juranek, J., Nguyen, M.T., et al. (2004) Relative carnitine deficiency in autism. Journal of Autism and Developmental Disorders, 34: (6): 615-623. Finegold, S.M., Dowd, S.E., Gontcharova, V., et al. (2010) Pyrosequencing study of fecal microflora of autistic and control children. Anaerobe, 16: (4): 444453. Finegold, S.M., Molitoris, D., Song, Y., et al. (2002) Gastrointestinal microflora studies in late-onset autism. Clin.Infect.Dis., 35: (Suppl 1): S6-S16. Frye, R., Sequeira, J., Quadros, E., et al. (2012) Cerebral folate receptor autoantibodies in autism spectrum disorder. Molecular Psychiatry, 2012 Jan 10. doi: 10.1038/mp.2011.175. [Epub ahead of print]. Frye, R.E., Melnyk, S. and MacFabe, D.F. (2013) Unique acyl-carnitine profiles are potential biomarkers for acquired mitochondrial disease in autism spectrum disorder. Translational Psychiatry, 3: (1): e220. Furuta, G.T., Williams, K., Kooros, K., et al. (2012) Management of Constipation in Children and Adolescents With Autism Spectrum Disorders. Pediatrics, 130: (Supplement 2): S98-S105. Garcia-Penas, J. (2005) Antiepileptic drugs in the treatment of autistic regression syndromes]. Revista de neurologia, 40: S173. Geluk, C.A., Jansen, L., Vermeiren, R., et al. (2011) Autistic symptoms in childhood arrestees: longitudinal association with delinquent behavior. Journal of Child Psychology and Psychiatry, 53: (2): 160-167. Ghanizadeh, A., Berk, M., Farrashbandi, H., et al. (2012) Targeting the mitochondrial electron transport chain in autism, a systematic review and synthesis of a novel therapeutic approach. Mitochondrion. 2012 Oct 9. pii: S1567-7249(12)00222-X. doi: 10.1016/j.mito.2012.10.001. [Epub ahead of print]. Gillberg, C., Billstedt, E., Sundh, V., et al. (2010) Mortality in autism: a prospective longitudinal community-based study. Journal of Autism and Developmental Disorders, 40: (3): 352-357. Goehler, L.E., Gaykema, R., Opitz, N., et al. (2005) Activation in vagal afferents and central autonomic pathways: Early responses to intestinal infection with< i> Campylobacter jejuni. Brain, behavior, and immunity, 19: (4): 334-344. Goehler, L.E. and Gaykema, R.P. (2009) Neural pathways mediating behavioral changes associated with immunological challenge. The Neuroimmunological Basis of Behavior and Mental Disorders, 35-58. Goodwin, R.D., Galea, S., Perzanowski, M., et al. (2012) Impact of allergy treatment on the association between allergies and mood and anxiety in a population sample. Clinical & Experimental Allergy, 42(12):1765-71. Gorrindo, P., Williams, K.C., Lee, E.B., et al. (2012) Gastrointestinal dysfunction in autism: parental report, clinical evaluation, and associated factors. Autism Research, 5(2):101-8. Gupta, S., Aggarwal, S. and Heads, C. (1996) Brief report: dysregulated immune system in children with autism: beneficial effects of intravenous immune globulin on autistic characteristics. Journal of Autism and Developmental Disorders, 26: (4): 439-452. Hallmayer, J., Cleveland, S., Torres, A., et al. (2011) Genetic heritability and shared environmental factors among twin pairs with autism. Archives of general psychiatry, 68: (11): 1095. Hardan, A.Y., Fung, L.K., Libove, R.A., et al. (2012) A Randomized Controlled Pilot Trial of Oral< i> N-Acetylcysteine in Children with Autism. Biological psychiatry, 71(11):956-61. Haspel, T. (1995) Beta-blockers and the treatment of aggression. Harvard Review of Psychiatry, 2: (5): 274-281. Heijtz, R.D., Wang, S., Anuar, F., et al. (2011) Normal gut microbiota modulates brain development and behavior. Proceedings of the National Academy of Sciences, 108: (7): 3047-3052. Helt, M., Kelley, E., Kinsbourne, M., et al. (2008) Can children with autism recover? If so, how? Neuropsychology review, 18: (4): 339-366. Hodgetts, S., Nicholas, D. and Zwaigenbaum, L. (2013) Home Sweet Home? Families’ Experiences With Aggression in Children With Autism Spectrum Disorders. Focus on Autism and Other Developmental Disabilities. January 18, 2013. [Epub ahead of print]. Horvath, K., Papadimitriou, J.C., Rabsztyn, A., et al. (1999) Gastrointestinal abnormalities in children with autistic disorder. J Pediatr., 135: (5): 559-563. Hsiao, E.Y., McBride, S.W., Chow, J., et al. (2012) Modeling an autism risk factor in mice leads to permanent immune dysregulation. Proceedings of the National Academy of Sciences, 109: (31): 12776-12781. Hughes, J.R. and Melyn, M. (2005) EEG and seizures in autistic children and adolescents: further findings with therapeutic implications. Clinical EEG and neuroscience, 36: (1): 15-20. Hyland, K., Shoffner, J. and Heales, S.J. (2010) Cerebral folate deficiency. Journal of inherited metabolic disease, 33: (5): 563-570. Isaksen, J., Bryn, V., Diseth, T.H., et al. (2012) Children with autism spectrum disorders–The importance of medical investigations. European Journal of Paediatric Neurology, 17: (1): 68-76. Jaffe, J.S. and Timell, A.M. (2003) Prevalence of low bone density in institutionalized men with developmental disabilities. Journal of Clinical Densitometry, 6: (2): 143-147. Jaffe, J.S., Timell, A.M. and Gulanski, B.I. (2001) Prevalence of low bone density in women with developmental disabilities. Journal of Clinical Densitometry, 4: (1): 25-29. James, S.J., Melnyk, S., Fuchs, G., et al. (2009a) Efficacy of methylcobalamin and folinic acid treatment on glutathione redox status in children with autism. The American Journal of Clinical Nutrition, 89: (1): 425-430. Johansson, C. (2012) Infectious Behavior: Brain-immune Connections in Autism, Schizophrenia, and Depression. The British Journal of Psychiatry, 201: (2): 164-165. Jyonouchi, H. (2010) Autism spectrum disorders and allergy: observation from a pediatric allergy/immunology clinic. Expert Review of Clinical Immunology, 6: (3): 397-411. Kagan-Kushnir, T., Roberts, S.W. and Snead, O.C. (2005) Screening electroencephalograms in autism spectrum disorders: evidence-based guideline. Journal of child neurology, 20: (3): 197-206. Kalogeromitros, D., Syrigou, E., Makris, M., et al. (2007) Nasal provocation of patients with allergic rhinitis and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Annals of Allergy, Asthma & Immunology, 98: (3): 269-273. Kanne, S.M. and Mazurek, M.O. (2011) Aggression in children and adolescents with ASD: Prevalence and risk factors. Journal of Autism and Developmental Disorders, 41: (7): 926-937. Kipnis, J., Cohen, H., Cardon, M., et al. (2004) T cell deficiency leads to cognitive dysfunction: implications for therapeutic vaccination for schizophrenia and other psychiatric conditions. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 101: (21): 8180-8185.

Klein, G.L., Ziering, R.W., Girsh, L.S., et al. (1985) The allergic irritability syndrome: four case reports and a position statement from the Neuroallergy Committee of the American College of Allergy. Annals of allergy, 55: (1): 22. Knapp M., Romeo R., Beecham J. (2009) Economic cost of autism in the UK. Autism. May;13(3):317-36. Kohane, I.S., McMurry, A., Weber, G., et al. (2012) The Co-Morbidity Burden of Children and Young Adults with Autism Spectrum Disorders. PloS one, 7: (4): e33224. Kohman, R.A., Hash-Converse, J.M. and Kusnecov, A.W. (2009) Effect of Systemic Challenge with Bacterial Toxins on Behaviors Relevant to Mood, Anxiety and Cognition. The Neuroimmunological Basis of Behavior and Mental Disorders, 183-208. Kose, S., Erermis, S., Ozturk, O., et al. (2013) Health Related Quality of Life in children with Autism Spectrum Disorders: The clinical and demographic related factors in Turkey. Research in Autism Spectrum Disorders, 7: (2): 213-220. Kushak, R.I., Lauwers, G.Y., Winter, H.S., et al. (2011) Intestinal disaccharidase activity in patients with autism Effect of age, gender, and intestinal inflammation. Autism, 15: (3): 285-294. Lajonchere, C., Jones, N., Coury, D.L. et al. (2012) ‘Leadership in Health Care, Research, and Quality Improvement for Children and Adolescents With Autism Spectrum Disorders: Autism Treatment Network and Autism Intervention Research Network on Physical Health’. Pediatrics Vol. 130 No. Supplement 2 November 1, Lewine, J.D., Andrews, R., Chez, M., et al. (1999) Magnetoencephalographic patterns of epileptiform activity in children with regressive autism spectrum disorders. Pediatrics, 104: (3): 405-418. Li, X., Chauhan, A., Sheikh, A.M., et al. (2009) Elevated immune response in the brain of autistic patients. Journal of neuroimmunology, 207: (1): 111-116. Liezmann, C., Klapp, B. and Peters, E. (2011) Stress, atopy and allergy: A reevaluation from a psychoneuroimmunologic persepective. Dermato-endocrinology, 3: (1): 37-40. Lyte, M., Li, W., Opitz, N., et al. (2006) Induction of anxiety-like behavior in mice during the initial stages of infection with the agent of murine colonic hyperplasia< i> Citrobacter rodentium. Physiology & behavior, 89: (3): 350-357. Lyte, M., Varcoe, J.J. and Bailey, M.T. (1998) Anxiogenic effect of subclinical bacterial infection in mice in the absence of overt immune activation. Physiology & behavior, 65: (1): 63-68. MacFabe, D.F., Cain, N.E., Boon, F., et al. (2011) Effects of the enteric bacterial metabolic product propionic acid on object-directed behavior, social behavior, cognition, and neuroinflammation in adolescent rats: Relevance to autism spectrum disorder. Behavioural brain research, 217: (1): 47-54. Massari, S., Liso, M., De Santis, L., et al. (2011) Occurrence of nonceliac gluten sensitivity in patients with allergic disease. International archives of allergy and immunology, 155: (4): 389-394. Matarazzo, E.B. (2002) Treatment of late onset autism as a consequence of probable autommune processes related to chronic bacterial infection. World J Biol.Psychiatry, 3: (3): 162-166. Mazurek, M.O., Vasa, R.A., Kalb, L.G., et al. (2012) Anxiety, Sensory OverResponsivity, and Gastrointestinal Problems in Children with Autism Spectrum Disorders. Journal of Abnormal Child Psychology, Aug 1: 1-12. McDougle, C.J. and Carlezon, W.A. (2013) Neuroinflammation and Autism: Toward Mechanisms and Treatments. Neuropsychopharmacology, 38: (1): 241-242. Memari, A., Ziaee, V., Mirfazeli, F., et al. (2012) Investigation of Autism Comorbidities and Associations in a School-Based Community Sample. Journal of Child and Adolescent Psychiatric Nursing, 25: (2): 84-90. Menchetti, G., Zappella, M., Renzoni, E., et al. (1995) Brief report: allergological evaluation of children with autism. Journal of Autism and Developmental Disorders, 25: (3): 327-333. Millman, M., Campbell, M., Wright, K., et al. (1976) Allergy and learning disabilities in children. Annals of allergy, 36: 149-160. Millward, C., Ferriter, M., Calver, S.J., et al. (2008) Glutenee diets for autistic spectrum disorder. The Cochrane Library. 6;(2):CD003498. Ming, X., Julu, P.O., Brimacombe, M., et al. (2005) Reduced cardiac parasympathetic activity in children with autism. Brain and Development, 27: (7): 509-516. Ming, X., Stein, T.P., Barnes, V., et al. (2012) Metabolic perturbance in autism spectrum disorders: A metabolomics study. Journal of Proteome Research, 11: (12): 5856-5862. Molloy, C.A., Morrow, A.L., Meinzen-Derr, J., et al. (2006) Elevated cytokine levels in children with autism spectrum disorder. Journal of neuroimmunology, 172: (1): 198-205. Morgan, J.T., Chana, G., Pardo, C.A., et al. (2010) Microglial activation and increased microglial density observed in the dorsolateral prefrontal cortex in autism. Biological psychiatry, 68: (4): 368-376. Mostafa, G.A. and Al-Ayadhi, L.Y. (2011) Increased serum levels of antiganglioside M1 auto-antibodies in autistic children: relation to the disease severity. J Neuroinflammation, 8: 39. Mostafa, G.A. and Al-Ayadhi, L.Y. (2012) The relationship between the increased frequency of serum antineuronal antibodies and the severity of autism in children. European Journal of Paediatric Neurology, 16(5):4648. Mouridsen, S.E., Rich, B. and Isager, T. (2011) A longitudinal study of epilepsy and other central nervous system diseases in individuals with and without a history of infantile autism. Brain and Development, 33: (5): 361-366. Munoz-Yunta, J., Ortiz, T., Palau-Baduell, M., et al. (2008) Magnetoencephalographic pattern of epileptiform activity in children with early-onset autism spectrum disorders. Clinical Neurophysiology, 119: (3): 626-634. Myint, A.M., Schwarz, M.J., Steinbusch, H.W., et al. (2009) Neuropsychiatric disorders related to interferon and interleukins treatment. Metabolic brain disease, 24: (1): 55-68. Naik, U.S., Gangadharan, C., Abbagani, K., et al. (2011) A study of nuclear transcription factor-kappa B in childhood autism. PloS one, 6: (5): e19488. Narayanan, A., White, C.A., Saklayen, S., et al. (2010) Effect of Propranolol on Functional Connectivity in Autism Spectrum Disorder—A Pilot Study. Brain imaging and behavior, 4: (2): 189-197. Nicolaidis, C., Raymaker, D., McDonald, K., et al. (2012) Comparison of Healthcare Experiences in Autistic and Non-Autistic Adults: A CrossSectional Online Survey Facilitated by an Academic-Community Partnership. Journal of General Internal Medicine, (Nov 21. [Epub ahead of print]): 1-9. Oliveira, G., Diogo, L., Grazina, M., et al. (2005) Mitochondrial dysfunction in autism spectrum disorders: a population. Developmental Medicine & Child Neurology, 47: (3): 185-189. Ozonoff (2013) Editorial: Recovery from autism spectrum disorder (ASD) and the science of hope. J Child Psychol Psychiatry, 54: (2). Palmieri, L. and Persico, A.M. (2010) Mitochondrial dysfunction in autism spectrum disorders: Cause or effect? Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Bioenergetics, 1797: (6): 1130-1137. Parracho, H.M.R.T., McCartney, A. and Gibson, G.R. (2005) Gut bacteria in children with autistic spectrum disorders. Autism File, 16: 1920. Patriquin, M.A., Scarpa, A., Friedman, B.H., et al. (2011) Respiratory sinus arrhythmia: A marker for positive social functioning and receptive language skills in children with autism spectrum disorders. Developmental Psychobiology, 55(2):101-12. Pellicano, E. (2012) Do autistic symptoms persist across time? Evidence of substantial change in symptomatology over a 3-year period in cognitively able children with autism. American journal on intellectual and developmental disabilities, 117: (2): 156-166. Persico, A. and Napolioni, V. (2012) Urinary p-cresol in autism spectrum disorder. Neurotoxicology and Teratology. Sep 10. pii: S08920362(12)00150-X. doi: 10.1016/j.ntt.2012.09.002. [Epub ahead of print].

Pickett, J.A., Paculdo, D.R., Shavelle, R.M., et al. (2006) 1998-2002 Update on" Causes of death in autism". Journal of Autism and Developmental Disorders, 36: (2): 287. Pinto, D., Pagnamenta, A.T., Klei, L., et al. (2010) Functional impact of global rare copy number variation in autism spectrum disorders. Nature, 466: (7304): 368-372. Price, C.E., Rona, R.J. and Chinn, S. (1990) Associations of excessive irritability with common illnesses and food intolerance. Paediatric and perinatal epidemiology, 4: (2): 156-160. Quek, L.H., Sofronoff, K., Sheffield, J., et al. (2012) Co Young People With Asperger's Syndrome. Journal of Clinical Psychology, 68(10):1142-8. Ramaekers, V., Sequeira, J.M. and Quadros, E.V. (2012) Clinical recognition and aspects of the cerebral folate deficiency syndromes. Clinical Chemistray Laboratory Medicine, Dec 20:1-15. doi: 10.1515/cclm-2012-0543. [Epub ahead of print]. Randolph, T.G. (1947) Allergy as a causative factor of fatigue, irritability, and behavior problems of children. The Journal of pediatrics, 31: (5): 560-572. Ratey, J.J., Bemporad, J., Sorgi, P., et al. (1987) Brief report: open trial effects of beta-blockers on speech and social behaviors in 8 autistic adults. Journal of Autism and Developmental Disorders, 17: (3): 439-446. Rose, S., Melnyk, S., Pavliv, O., et al. (2012) Evidence of oxidative damage and inflammation associated with low glutathione redox status in the autism brain. Translational Psychiatry, 2: (7): e134. Rose, S., Melnyk, S., Trusty, T.A., et al. (2011) Intracellular and extracellular redox status and free radical generation in primary immune cells from children with autism. Autism Research and Treatment, Volume 2012 (2012), Article ID 986519, 10 pages. Rossignol, D. and Frye, R. (2011) Mitochondrial dysfunction in autism spectrum disorders: a systematic review and meta-analysis. Molecular Psychiatry, 17: (3): 290314. Sandler, R.H., Finegold, S.M., Bolte, E.R., et al. (2000) Short-term benefit from oral vancomycin treatment of regressive-onset autism. J.Child Neurol., 15: (7): 429-435. Saxena, V., Ramdas, S., Ochoa, C.R., et al. (2012) Structural, Genetic, and Functional Signatures of Disordered Neuro-Immunological Development in Autism Spectrum Disorder. PloS one, 7: (12): e48835. Scaccianoce, S., Lombardo, K., Nicolai, R., et al. (2000) Studies on the involvement of histamine in the hypothalamic-pituitary-adrenal axis activation induced by nerve growth factor. Life Sciences, 67: (26): 3143-3152. Schieve, L.A., Gonzalez, V., Boulet, S.L., et al. (2012) Concurrent medical conditions and health care use and needs among children with learning and behavioral developmental disabilities, National Health Interview Survey, 2006– 2010. Research in developmental disabilities, 33: (2): 467-476. Schurman, J.V., Friesen, C.A., Dai, H., et al. (2012) Sleep problems and functional disability in children with functional gastrointestinal disorders: An examination of the potential mediating effects of physical and emotional symptoms. BMC gastroenterology, 12: (1): 142. Sharkey, K.A. and Kroese, A. (2000) Consequences of intestinal inflammation on the enteric nervous system: neuronal activation induced by inflammatory mediators. The Anatomical Record, 262: (1): 79-90. Sharma, A., Gokulchandran, N., Chopra, G., et al. (2012) Administration of autologous bone marrow-derived mononuclear cells in children with incurable neurological disorders and injury is safe and improves their quality of life. Cell transplantation, 21: (Supplement 1): S79-S90. Shavelle, R.M., Strauss, D.J. and Pickett, J. (2001) Causes of death in autism. Journal of Autism and Developmental Disorders, 31: (6): 569-576. Shyu, C.-S., Lin, H.-K., Lin, C.-H., et al. (2012) Prevalence of attentiondeficit/hyperactivity disorder in patients with pediatric allergic disorders: A nationwide, population-based study. Journal of Microbiology, Immunology and Infection, 43: (3):237-242. Siegel, A. and Zalcman, S.S. (2008) The neuroimmunological basis of behavior and mental disorders. Springer. Sukhodolsky, D.G., Scahill, L., Gadow, K.D., et al. (2008) Parent-rated anxiety symptoms in children with pervasive developmental disorders: Frequency and association with core autism symptoms and cognitive functioning. Journal of Abnormal Child Psychology, 36: (1): 117-128. Suzuki, K., Matsuzaki, H., Iwata, K., et al. (2011) Plasma cytokine profiles in subjects with high-functioning autism spectrum disorders. PloS one, 6: (5): e20470. Suzuki, K., Sugihara, G., Ouchi, Y., et al. (2013) Microglial activation in young adults with autism spectrum disorder [published online November 26, 2012]. Arch Gen Psychiatry, 2013 Jan 1;70(1):49-58. Sweeten, T.L., Bowyer, S.L., Posey, D.J., et al. (2003) Increased prevalence of familial autoimmunity in probands with pervasive developmental disorders. Pediatrics, 112: (5): e420. Theoharides, T., Asadi, S. and Panagiotidou, S. (2012a) A case series of a luteolin formulation (NeuroProtek®) in children with autism spectrum disorders. International journal of immunopathology and pharmacology, 25: (2): 317. Theoharides, T.C., Angelidou, A., Alysandratos, K.-D., et al. (2012b) Mast cell activation and autism. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease, 1822: (1): 34-41. Toichi, M. and Kamio, Y. (2003) Paradoxical autonomic response to mental tasks in autism. Journal of Autism and Developmental Disorders, 33: (4): 417-426. Treating Autism Survey [online]. www.treatingautism.co.uk [Accessed] Tyler, C.V., Schramm, S.C., Karafa, M., et al. (2011) Chronic disease risks in young adults with autism spectrum disorder: forewarned is forearmed. American journal on intellectual and developmental disabilities, 116: (5): 371-380. Vargas, D.L., Nascimbene, C., Krishnan, C., et al. (2005) Neuroglial activation and neuroinflammation in the brain of patients with autism. Ann.Neurol., 57: (1): 67-81. Wang, K., Zhang, H., Ma, D., et al. (2009) Common genetic variants on 5p14.1 associate with autism spectrum disorders. Nature, 459: (7246): 528-533. Wang, L.W., Tancredi, D.J. and Thomas, D.W. (2011) The prevalence of gastrointestinal problems in children across the United States with autism spectrum disorders from families with multiple affected members. Journal of Developmental & Behavioral Pediatrics, 32: (5): 351-360. Wasilewska, J., Jarocka-Cyrta, E. and Kaczmarski, M. (2009) [Gastrointestinal abnormalities in children with autism]. Polski merkuriusz lekarski: organ Polskiego Towarzystwa Lekarskiego, 27: (157): 40. Wei, H., Zou, H., Sheikh, A.M., et al. (2011) IL-6 is increased in the cerebellum of autistic brain and alters neural cell adhesion, migration and synaptic formation. Journal of Neuroinflammation, 8: (1): 52. Weiss, L.A., Arking, D.E., Daly, M.J., et al. (2009) A genome-wide linkage and association scan reveals novel loci for autism. Nature, 461: (7265): 802-808. Whiteley, P., Shattock, P., Knivsberg, A.-M., et al. (2012) Gluten-and casein-free dietary intervention for autism spectrum conditions. Frontiers in Human Neuroscience, 2012;6:344. doi: 10.3389/fnhum.2012.00344. Epub 2013 Jan 4. Willette, A.A., Lubach, G.R., Knickmeyer, R.C., et al. (2011) Brain enlargement and increased behavioral and cytokine reactivity in infant monkeys following acute prenatal endotoxemia. Behavioural brain research, 219: (1): 108-115. Williams, B.L., Hornig, M., Buie, T., et al. (2011) Impaired carbohydrate digestion and transport and mucosal dysbiosis in the intestines of children with autism and gastrointestinal disturbances. PloS one, 6: (9): e24585. Williams, B.L., Hornig, M., Parekh, T., et al. (2012) Application of novel PCRbased methods for detection, quantitation, and phylogenetic characterization of Sutterella species in intestinal biopsy samples from children with autism and gastrointestinal disturbances. MBio, 3: (1). pii: e00261-11. doi: 10.1128/mBio.00261-11. Woolfenden, S., Sarkozy, V., Ridley, G., et al. (2012) A systematic review of two outcomes in autism spectrum disorder–epilepsy and mortality. Developmental Medicine & Child Neurology, 54: (4): 306-312. Yap, I.K., Angley, M., Veselkov, K.A., et al. (2010) Urinary metabolic phenotyping differentiates children with autism from their unaffected siblings and age-matched controls. Journal of Proteome Research, 9: (6): 2996-3004. Yee, J.R. and Prendergast, B.J. (2011) Endotoxin elicits ambivalent social behaviors. Psychoneuroendocrinology, 37(7):1101-5. Young, A.M., Campbell, E., Lynch, S., et al. (2011) Aberrant NF-kappaB expression in autism spectrum condition: a mechanism for neuroinflammation. Frontiers in Psychiatry, 2:27. Zahorodny, W., Shenouda, J., Howell, S., et al. (2012) Increasing autism prevalence in metropolitan New Jersey. Autism, 2012 Dec 17. [Epub ahead of print].

"Забота о молодежи с расстройством аутистического спектра может быть слишком трудна для некоторых врачей первичного звена (терапевтов, педиатров), потому что множество сопутствующих заболеваний часто сопровождают РАС... Но лечение этих сопутствующих проблем здоровья часто помогает детям с расстройством аутистического спектра чувствовать себя лучше и может улучшить их поведение и успеваемость в школе”

Dr James Perrin, Профессор педиатрии, Гарвардская Медицинская школа Избранный президент Американской Академии Педиатрии

"Это исследование показывает, что соматические заболевания или проявления широко распространены среди детей и подростков с диагнозом РАС. Аномальные клинические неврологические результаты были весьма распространены, и мы нашли высокий уровень патологий в результате дополнительных медицинских обследований... Это означает, что медицинская оценка должного объема необходима во всех случаях ". .

Isaksen и др., 2012 'Дети с расстройством аутистического спектра - Важность медицинских исследований'

“Лица, осуществляющие уход, должны знать, что проблемное поведение у пациентов с РАС может быть главным или единственным симптомом основного заболевания"

Consensus Report, Американская Академия Педиатрии, Buie и соавт., 2010

"Многие люди с РАС имеют симптомы, связанные с сопутствующими заболеваниями, в том числе судороги, проблемы со сном, желудочно-кишечные расстройства, психические нарушения, недостаток питания и метаболические изменения. Если не лечить, эти проблемы не только подвергнут риску общее состояние здоровья, но и окажут четкое воздействие на поведение, развитие и успеваемость у людей с РАС".

Lajonchere др.. 2012 "Лидерство в сфере здравоохранения, научных исследований и повышения качества для детей и подростков с расстройством аутистического спектра: Autism Treatment Network and Autism Intervention Research Network on Physical Health"

"Мы должны дать полномочия врачам первичного звена, чтобы знать, что у них уже есть набор навыков для того, чтобы работать с детьми с аутизмом. ... Врачи должны действовать совместно при столкновении с этим «лоб в лоб». Это будет иметь положительное значение"

Darryn M. Sikora, PhD. pediatric psychologist, Providence Child Center

"Аутизм, это что называемая, мозаичная болезнь, у него есть много различных аспектов ... если вы просмотрите литературу, то обнаружите, что аутизм является не только своего рода психоневрологическим, поведенческим и социальным расстройством... Это системная болезнь, но наиболее очевидными ее эффектами являются социально-поведенческие. И поэтому, как правило, она связана именно с ними... То, что мы должны сделать сейчас, используя наши современные технологии, это сделать шаг назад и посмотреть на проблему в целом как на системную. И проследить, как все анормальные взаимодействия, которые происходят в различных органах и системах организма, могут повлиять на развитие мозга и давать симптомы аутизма, которые нам слишком хорошо знакомы". Профессор Джереми Николсон, Председатель Биологической Химии, Заведующий Кафедрой Хирургии и Рака, Имперского Колледжа в Лондоне

"Внезапное и необъяснимое изменение поведения может стать визитной карточкой основной боли или дискомфорта. Поведенческая терапия может быть начата одновременно с началом изучения медицинского заболевания, диагностирования и лечения, но поведенческая терапия не должна заменять медицинское обследование".

Consensus Report, Американская Академия Педиатрии, Buie и соавт., 2010